Nell'ottobre 1483 fra' Tomás viene nominato dai Re Cattolici Inquisitore Generale per la Castiglia, l'Aragona, il Leon, la Catalogna e Valencia, in base all'autonomia nella scelta dei giudici che i sovrani di Spagna avevano ottenuto da papa Sisto IV, che tuttavia non voleva farsi sfuggire il controllo di tale istituzione.
Egli riorganizza e centralizza (con le famose Istructiones redatte periodicamente dal 1484 al 1498) l'Inquisizione spagnola che era in attività dal 1478 e il cui inizio (in Spagna come altrove) era stato tumultuoso, violento, prevaricatorio. Qualche città sembra resistergli, come Saragozza e Barcellona, ma Torquemada persevera. Successivamente, anche Innocenzo VII gli conferma la nomina (i sovrani erano infatti autonomi nella scelta dei giudici, ma il Papa si riservava di controfirmare le nomine).

Torquemada, con l'aiuto degli inquisitori a lui sottoposti (era infatti Inquisitore Generale di tutta la Spagna e le colonie), istituisce processi molto rigorosi nei confronti di quegli ebrei convertiti al Cattolicesimo (marranos) che fossero sospettati di falsa conversione.
Nel 1492 il nuovo pontefice convince Torquemada a ritirarsi nel convento di Avila; ma anche dal convento riesce ad ottenere dai sovrani spagnoli Isabella I di Castiglia e Ferdinando II di Aragona, di cui era stato il fidato Confessore, di espellere gli ebrei dal regno di Spagna.
Dopo tale espulsione si dedicò, con lo stesso rigore, ai processi nei confronti dei musulmani convertiti al cattolicesimo (moriscos) che fossero sospetti di falsa conversione.
Come Inquisitore Generale (nominato dal re in nome del papa che doveva tuttavia ratificarlo) era a capo del Consejo Supremo de la Santa Inquisición (detto la Suprema) formato da sette membri. La Suprema aveva autorità su 22 tribunali inquisitoriali: 14 in Spagna, 3 in Portogallo, 3 nell'America spagnola, 2 in Italia (Sicilia e Sardegna).
Nei quindici anni della sua gestione del tribunale i processi furono 100.000 (una ventina al giorno) mentre le condanne a morte furono 2.000. Ancora oggi il suo nome è associato indissolubilmente alla spietatezza delle torture che seppe infliggere agli ebrei sospettati di falsa conversione, alle donne accusate di stregoneria ed agli eretici.